Het zal makkelijk nog vele miljoenen euro’s meer en vijf tot tien jaar tijd vergen, maar dan moet de fast automated scanning transmission electron microscope – oftewel de Fast EM – alle erin gestoken energie en geld gaan uitbetalen. En klaar zijn voor het kunstmatig intelligent en volledig automatisch analyseren van grote aantallen samples, ook van menselijk weefsel. Daarmee wil Delmic, spin-off van de TU Delft, ‘ontsnappen’ aan de traditionele elektronenmicroscopiemarkt en een volledig nieuwe miljardenmarkt gaan bedienen, aldus ceo Sander den Hoedt.
Het Fast EM-systeem maakt het makkelijk om de verbinding tussen neuronen te zien in relatief grote structuren zoals hersenen. Op deze foto gaat het om muizenhersenen, gemaakt van een preparaat afkomstig van het Lichtman Lab (Harvard University). De hoge scansnelheid van de Fast-EM-machine wordt bereikt door een preparaat met acht bij acht elektronenbundels te scannen. Elke individuele bundel scant een 64ste deel van het beeld. Dit resulteert na de scan in 64 tegels van 800 bij 800 pixels. Die worden realtime gecombineerd tot een beeld van 6.400 bij 6.400 pixels. Vervolgens wordt de sample stage verplaatst om het volgende stukje van het preparaat te scannen. Door een kleine overlap bij het scannen, kunnen alle deelopnames worden gecombineerd tot een ‘megafield-opname’ van ongeveer 250.000 bij 250.000 pixels, oftewel zo’n 63 gigapixel. Een 3D-stack van een preparaat bevat typisch duizenden van dergelijke opnames. Foto: Delmic
Een revolutie, die nog wel gewonnen moet worden
Hoe beweegt een Covid-virus zich door longweefsel, hoe ontwikkelen kankercellen zich in een orgaan? Om daar een goed 3D-beeld van te krijgen, heeft de microscopist – een wetenschapper die de structuur en samenstelling van materialen bestudeert met een microscoop – behalve zijn kennis van weefselmonsters ook een state-of-the-art elektronenmicroscoop nodig. En veel tijd. De Fast EM moet die doorlooptijd van zo’n twee werkweken terugbrengen tot hooguit een uur. Dat verlaagt de prijs per gescande vierkante millimeter sample met pakweg een factor vijftig. En maakt onderzoek dat nodig is om een nauwkeurige diagnoses te stellen of ziektes beter te begrijpen betaalbaar en dus haalbaar wordt voor veel grotere groepen gebruikers.
150 miljard
Aldus duidt Den Hoedt de businesscase van de innovatieve elektronenmicroscoop waar zijn Delmic, in een consortium met Technolution Advance en Thermo Fisher Scientific, aan werkt. Als die case gerealiseerd wordt, ligt er een hele nieuwe analytische-instrumentatiemarkt van plusminus 150 miljard euro open. Maar zo ver is het nog lang niet, maken hij en Gerard Rauwerda, business developer van Technolution, duidelijk.
‘Onze Fast EM is straks vergelijkbaar met Google Maps’
De interviewafspraak met hen vindt plaats op de campus van de Universiteit Twente waar Den Hoedt later die ochtend een voordracht houdt op de International MicroNanoConference 2022. De technologie van de Fast EM heeft echter haar oorsprong aan de TU Delft. Daar ontstond in 2012, binnen de vakgroep van professor Pieter Kruit – waarin ook chipmachineontwikkelaar Mapper Lithography (in 2019 overgenomen door ASML) is geworteld – het multi electron beam scanning-concept. Mapper benutte deze multibeam-technologie voor het schrijven van nanostructuren in silicium. Maar die bundels bleken ook gebruikt te kunnen worden om – sneller dan met enkele bundels – beelden te vormen.
Tv-fosfors
De Fast EM combineert een multibundel elektronenkanon van de elektronenmicroscoop met een optische microscoop voor de detectie. Eenvoudig gesteld werkt het als volgt: 64 bundels elektronen worden door een sample geschoten op een plaatje voorzien van een oppervlak van fosfor. Die worden ook wel tv-fosfors genoemd omdat ze, net als in de ouderwetse tv-beeldbuis, elektronen omzetten in zichtbaar licht. Dat zichtbare licht wordt vervolgens opgevangen door een optische microscoop uitgerust met een camera die er een plaatje met een zeer hoge resolutie van maakt. Elke bundel genereert een afzonderlijk plaatje dat net iets overlapt met dat van de aangrenzende bundel. Intelligente kalibratie zorgt ervoor dat die 64 plaatjes samengevoegd worden tot één totaalbeeld van de sample in kwestie. ‘In feite krijgt de microscopist een groot 2D-totaalbeeld van een zeer hoge resolutie te zien van 0,5 bij een 0,5 millimeter weefsel. Met zijn biologische kennis kan hij daaruit de voor zijn diagnose relevante details kiezen’, omschrijft Rauwerda.
Google Earth en Google Maps
‘Stel dat je gevraagd wordt een foto te maken van alle zebrapaden in een stad’, duidt Den Hoedt het metaforisch. ‘Met de bestaande technologie met een enkelvoudige elektronenbundel moet je dan met een camera op pad door de stad en elke keer een foto maken als je een zebrapad ziet. Met onze Fast EM gebruik je iets wat vergelijkbaar is met Google Earth: alle relevante informatie is beschikbaar en een bioloog kan op zijn gemak door de data heen scrollen om relevante gebieden te vinden.’
De FAST EM-opstelling. Foto: Delmic
‘De vervolgstap waar we nu aan werken’, borduurt Rauwerda op de beeldspraak voort, ‘kun je zien als Google Maps, waarin alle wegen al geannoteerd zijn. De microscopist ziet een totaalbeeld van de sample waarin de kenmerkende hoofdstructuren al gelabeld zijn. Het vinden van afwijkingen daarin kan met kunstmatige intelligentie en machine learning geautomatiseerd worden.’ Den Hoedt: ‘Waar die specialist nu nog 90 procent van zijn tijd bezig is met zoeken naar de juiste beelden en die te maken, kan hij zich met de Fast EM straks helemaal richten op de analyse ervan.’
Start consortium
Dat laatste is niet voor niets gesteld in de toekomende tijd. Reeds in 2001 ontstonden de eerste multibeam-ideeën in de TU Delft-vakgroep van Kruit. Pas in 2014 werd aan de universiteit het eerste prototype gebouwd. In 2017 togen Den Hoedt en Kruit ermee naar de Amerikaanse elektronenmicroscopenfabrikant Thermo Fisher in Eindhoven, toen nog actief onder de naam FEI. Na dat eerste gesprek volgden er nog vele en werd Technolution betrokken vanwege de diepgaande kennis die deze Goudse onderneming heeft van de benodigde ‘datapad-architectuur’ en aansturing van de elektronenmicroscoop. Begin 2018 waren de details afdoende uitgewerkt en was er voldoende vertrouwen in een – op termijn – rendabele businesscase. Dat was het startsein voor het Fast EM-consortium van Thermo Fisher, Delmic en Technolution met Pieter Kruit, namens de TU Delft, in een adviesrol. ‘Gewoon een samenwerkingsverband. Een bv was niet nodig, omdat de te gebruiken IP al mooi verdeeld was over de drie deelnemers: de kennis van elektronenkanonnen van Thermo, de kennis van data-acquisitie en beeldverwerking van Technolution en onze optical-detectietechnologie’, duidt Den Hoedt. De overige benodigde IP is gelicentieerd van de TU Delft en andere marktpartijen.
Testen draaien
Inmiddels zijn we weer bijna vijf jaar verder, maar is de Fast EM nog niet zover dat deze binnenkort die grote nieuwe markt op kan. Momenteel worden er testen gedraaid met twee systemen die, aldus de twee gesprekspartners, honderd keer sneller scannen dan conventionele elektronenmicroscopen. Het ene staat in het UMC in Groningen, het andere bij de TU Delft. Op beide locaties wordt de microscoop momenteel uitvoerig getest en verbeterd om te zorgen dat de machine binnenkort continu 100Mbits/seconde aan beelddata kan verwerken, volautomatisch, zonder dat een operator er drie dagen voor in touw is. Als de machine eenmaal goed werkt, moet een volgende vertragende factor overwonnen worden: het handmatig prepareren en in- en afvoeren van de samples, nu een specialistisch handwerkje dat zorgvuldig moeten worden uitgevoerd. Delmic werkt met verschillende aanbieders om ook dit probleem op te lossen.
Een andere uitdaging bij de volledige lancering van de Fast EM zijn de gigantische datastromen die de machine produceert. Deze moeten hanteerbaar en navigeerbaar worden gemaakt. Technolution bouwt samen met het UMCG en de TU Delft aan een intelligent data-acquisitieplatform dat die datastromen van de scanner realtime verwerkt en zorgt dat de gebruiker er gemakkelijk doorheen kan navigeren. ‘Ook dienen in samenspraak met het complete ecosysteem geschikte werkprocedures te worden ontwikkeld. Al met al zijn we dan al gauw vijf tot tien jaar verder’, schat Den Hoedt.
Link magazine editie december 2022 | jaargang 24 thema: B2B-marketing: veel meer dan goede klantrelatie opbouwen. Lees Link digitaal of vraag een exemplaar op: mireille.vanginkel@linkmagazine.nl’
Revolutie
Uit het feit dat de een van de testsystemen staat opgesteld in een ziekenhuislaboratorium, moet overigens niet worden geconcludeerd dat de markt uitsluitend in de medische wereld zal liggen. ‘Het gaat nu nog steeds om fundamenteel onderzoek en dan is een omgeving waarin veel medische preparaten voorhanden zijn wel zo praktisch’, legt Den Hoedt uit. ‘Maar ook r&d-centra van grote farmaceutische bedrijven behoren tot de toekomstige markt. Onze technologie is immers geschikt voor de snelle, geautomatiseerde analyse van dunne plakjes van vooral organische materialen.’
De Fast EM kan een heuse ‘technologische revolutie’ teweegbrengen, meent Den Hoedt. ‘In de beeldverwerking van de elektronenmicroscopie moet de digitalisering feitelijk nog plaatsvinden. Ons systeem kan daarvoor zorgen. In eerste instantie richten we ons op wetenschappers die zich bezighouden met fundamenteel onderzoek aan universiteiten en op hooggekwalificeerde microscopisten werkzaam bij r&d-centra van de grote bedrijven, een markt van naar schatting 6 miljard. Maar als we eenmaal zover zijn dat de verwerking van grote aantallen samples met AI en slimme algoritmes volautomatisch plaatsvindt, boren we een veel grotere markt aan.’ ‘Dan hoeft bijvoorbeeld een patholoog’, illustreert Rauwerda, ‘niet meer ‘s nachts zijn bed uit om een orgaan van een overleden donor handmatig te analyseren op het percentage gezonde cellen. Die analyse gebeurt dan volledig automatisch.’
Meer geld nodig
Sinds de start in 2012 zijn er al de nodige miljoenen euro’s aan privaat en publiek geld in de Fast EM geïnvesteerd, onder andere uit een EU-REACT-fonds ter bestrijding van de Covid-19-pandemie. De komende jaren is er zeker nog meer dan 10 miljoen euro extra nodig voor het marktrijp maken van het systeem. Geld dat deels komt uit de 17 miljoen euro die (voor een periode van zeven jaar) in het Nxtgen Hightech-investeringsprogramma gereserveerd is voor de ontwikkeling van metrologiesystemen. Voorts investeren Thermo Fisher, Technolution en de geldschieters achter Delmic: het investeringsfonds Te Strake en het Deep Tech Fund van Value Creation Capital). Met een grote Amerikaanse multinational in het consortium is de voor de hand liggende slotvraag of Fast EM een Nederlandse machine blijft. Den Hoedt: ‘Dat is zeker de ambitie. We zullen zien.’
