art thermo fisher LS-SARS-virus 3D-reconstructie van het SARS-virus verkregen met de Cryo-EM SPA. Opnames als deze hebben het inzicht in de structuur van dit potentieel dodelijke virus verbeterd en zo bijgedragen aan de ontwikkeling van een beter vaccin. Foto: Thermo Fisher
Deze maand viert de ontwikkeling en bouw van elektronenmicroscopen in Eindhoven haar zeventigste verjaardag. Een schets van hoe dit bedrijf zich – eerst als Philips, toen als FEI en tegenwoordig als Thermo Fisher Scientific – ontwikkeld heeft: van technology pusher onderneming uitsluitend gericht op de wetenschappelijke markt, tot een marktgedreven bedrijf met drie hoofdmarkten: materiaalkunde, halfgeleiders en biologie/life sciences. Tegelijk een onderneming die al decennia groeit door op gezette tijden technologische doorbraken te realiseren, met steeds de klant als wegbereider.
Er zit voor bijna dertig jaar historisch besef aan tafel. Vice-president Hein Gijsbers is reeds acht jaar in dienst, productmarketingmanager Marc Storms al weer 21 jaar. Ze werken voor een bedrijf dat zeventig jaar geleden als Philips Electron Optics van start ging. Dat in 1997 werd overgenomen door het Amerikaanse FEI Company en dat sinds 2016 als divisie Materials & Structural Analysis (MSD) deel uitmaakt van het eveneens Amerikaanse concern Thermo Fisher Scientific. Het jubileum markeert het jaar – 1949 – waarin de eerste commerciële elektronenmicroscoop van de hand ging. Een technologie die de Duitse natuurkundige Ernst Ruska als geestelijk vader heeft, maar waarvoor ook dankbaar gebruik is gemaakt van de gloei- en röntgenlampenkennis waar het moederbedrijf groot mee is geworden.
Vergrotingsfactor van twee miljoen
Het basisprincipe van de elektronenmicroscoop heeft veel gemeenschappelijk met de fotonische of lichtoptica, een technologie die in 1670 ontstond met de uitvinding van de lichtmicroscoop door de Delftenaar Antoni van Leeuwenhoek. Hein Gijsbers heeft een nagemaakt exemplaar van het apparaatje onder een stolp op zijn bureau staan. Waar dat gebruikmaakt van fotonen om een object zichtbaar te maken, benut de elektronenmicroscoop daarvoor elektronen. Vervolgens wordt de elektronenbundel niet door een set glazen lenzen geleid om een beeld met een hoge resolutie te produceren, maar door een elektromagnetisch veld, opgewekt door elektromagnetische lenzen. De eerste instrumenten van dit type die Philips op de markt bracht, hadden een vergrotingsfactor van maximaal 80.000. De modernste apparaten zijn in staat tot meer dan twee miljoen keer te vergroten. ‘Daarmee maak je een object zichtbaar dat 6.000 keer kleiner is dan de breedte van een haar. Als je onze microscopen als een verrekijker zou kunnen hanteren, kun je vanaf de maan een boomblad in je tuin onderscheiden’, illustreert Gijsbers.
Innovatieslagen
Sinds de start in ‘49 is de omzet van de onderneming gegroeid, veelal gelijkmatig, maar soms ook schoksgewijs. ‘Elke belangrijke innovatieslag die we hebben kunnen maken, heeft zich vertaald in een hogere omzet’, weet Gijsbers. De ontwikkeling van het veldemissie elektronenkanon (field electron gun (FEG)) in 1978 produceerde een veel intensere elektronenbron, waardoor de resolutie van de beelden een grote stap vooruit maakte. Een uitkomst voor de materiaalkundigen, wetenschappers die toen nog een groot deel van de klandizie vormden. Tien jaar later bracht Philips de Focussed Ion Beam (FIB) op de markt. Toen al was de onderscheidende factor niet meer de vergroting, maar een specifieke toepassing. ‘Met een ionenstraal kan tegenwoordig een deel uit een sample gesneden worden’, schetst Storms. ‘Zo blijft er een plakje over dat dun genoeg is om een elektronenbundel doorheen te sturen, om zo het binnenste van de sample te kunnen bestuderen.’ Waarmee hij tegelijk duidt op de Transmissie Elektronen Microscoop (TEM) die de onderneming op de markt brengt, naast de Scanning Elektronen Microscoop (SEM), die bij uitstek geschikt is om het oppervlak van een object zichtbaar te maken.
De FIB-applicatie maakte de instrumenten van Philips plots ook interessant voor de halfgeleiderindustrie, voor het bestuderen van chips. Rond 2007 – het bedrijf heette inmiddels FEI – kwam daar de derde belangrijke markt bij: de life sciences oftewel de laboratoria van universiteiten, onderzoeksinstituten, academische ziekenhuizen en de farmaceutische industrie.
‘Zo werkt dat in onze sector. Klanten werken voor hun onderzoek met onze apparatuur, geven hun feedback en dragen zo in belangrijke mate bij aan onze innovaties.’ Vice-president Hein Gijsbers (rechts) en product marketing manager Marc Storms bij de Cryo TEM. Op de achtergrond doen klanten uit Zweden er hun eerste ervaringen mee op. Foto: Bart van Overbeeke
‘Opschalen vergt dat je je niet laat leiden door het not invented here-syndroom’
Cryo-Electron Microscopy
De positie op die markt is fors versterkt met de meest recente, baanbrekende innovatie: Cryo-Electron Microscopy Single Particle Analysis, kortweg Cryo-EM SPA. Met die technologie worden samples, eiwitten bijvoorbeeld, razendsnel afgekoeld waardoor het water erin een uiterst fijne ijsstructuur krijgt, zogeheten ‘amorf ijs’. Zo komt het preparaat in een ‘stabiele toestand’. ‘Van die bevroren structuur wordt een groot aantal elektronenmicroscopische opnamen gemaakt’, legt Storms uit. ‘Die vertalen we met intelligente software naar een 3D-opname van de eiwitstructuren in de sample. Zo maken we bijvoorbeeld de interactie tussen de verschillende eiwitten zichtbaar. Je kunt er dus duidelijk proteïnen mee zien. Voorheen werd dat gedaan met technieken als NMR en kristallografie, totdat klanten ontdekten dat onze Cryo-EM SPA veel betere resultaten oplevert.’ Het bezorgde FEI in de life sciences de marktleiderspositie.
Dat ‘ontdekken’ door klanten ging niet vanzelf, verhaalt Gijsbers. ‘Aan cryo-elektronenmicroscopie is decennialang gewerkt door tal van wetenschappers, alvorens wij de techniek in 2008 met de introductie van onze Titan Krios TEM op de markt brachten. Vervolgens is er een onderzoeksgroep mee aan de slag gegaan die in 2009 voor het eerst over haar ervaringen publiceerde in Nature magazine. Een tweede groep maakte vervolgens de voordelen openbaar. En zo is de bal gaan rollen.’ In 2017 kregen de verkoopcijfers van de onderneming – inmiddels in handen van Thermo Fisher Scientific – een extra boost toen drie wetenschappers, de Zwitser Jacques Dubouchet, de Duitser Joachim Frank en de Schot Richard Henderson, de Nobelprijs ontvingen voor hun grote bijdrage aan de ontwikkeling van de cryo-elektronenmicroscopie.
Naar marktgedreven
‘Zo werkt dat in onze sector. Klanten – want dat zijn deze drie winnaars ook – werken voor hun onderzoek met onze apparatuur, geven hun feedback en dragen zo in belangrijke mate bij aan onze innovaties. Wij beschikken over een omvangrijke Advisory Board waarin we met klanten uit onze drie hoofdmarkten uitwisselen waar we mee bezig zijn. Professor Henderson, een moleculair bioloog van Cambridge University, heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan onze direct electron detector die de elektronenbundel omzet in beeld. Die is zo gevoelig dat daarmee uit elektronenbundels van een lage intensiteit een beeld met een hoge resolutie geproduceerd kan worden. Die lage intensiteit voorkomt dat het preparaat gaat koken. Voorheen moest het daarvoor chemisch behandeld worden, waardoor de opnames minder scherp werden’, aldus Storms.
Dat voluit benutten van de inzichten van de klant heeft een extra impuls gekregen onder de FEI-ceo Don Kania. Was het bedrijf in de Philips-tijd sterk technologiegedreven, georganiseerd rond productgroepen, onder Amerikaanse leiding werd de organisatie marktgedreven, ingericht rond marktgroepen. Want die klant was niet alleen hard nodig om mee te ontwikkelen, maar ook om zichtbaar te maken welke toepassingen voor de markt relevant waren. Gijsbers: ‘Technologisch zou het mogelijk zijn nog kleiner te kijken. Maar meer detail kunnen zien dan afzonderlijke atomen heeft niet veel zin. Dus moet je scoren met het ontwikkelen van specifieke applicaties van de elektronenmicroscoop, zoals de Cryo TEM.’
Ecosystemen
Klanten van Thermo Fisher Scientific zijn dus een zeer belangrijke partij in het ecosysteem van de onderneming. Maar leveranciers zijn dat evenzeer, voegt Gijsbers er meteen aan toe. Mee-ontwikkelende leveranciers als imec in Leuven, Prodrive in Eindhoven en Jenoptik in het Duitse Jena. Partijen die bepaalde elektronica leveren of verantwoordelijk zijn voor delen van de elektronendetector. ‘Alles wat direct te maken heeft met de elektronenkolom, met de bron en de stacks van elektromagnetische lenzen ontwikkelen en assembleren we zelf hier in Eindhoven. De detailengineering en productie van de onderdelen laten we over aan toeleveranciers.’
De vestigingen in het Amerikaanse Hillsboro en het Tsjechische Brno beschikken over een kwalitatief vergelijkbaar ecosysteem. ‘Onze vestiging in Hillsboro ligt recht tegenover een grote r&d-vestiging van Intel. In Brno wordt nauw samengewerkt met de grote Brno University of Technology. In die stad zitten we al dertig jaar en in die tijd heeft die vestiging zich enorm ontwikkeld. Het is nu onze grootste site, waar zeer veel gedreven, heel goed opgeleide, innovatieve mensen werken aan met name de SEM.’ Toen tussen 2008 en 2010 productie- en ontwikkelcapaciteiten werden overgeheveld naar Tsjechië, was er in Eindhoven in eerste instantie de nodige weerstand, uit vrees voor het verloren gaan van kwaliteit en arbeidsplaatsen, weet Gijsbers. ‘Opschalen vergt dat je je niet laat leiden door het not invented here-syndroom. Groeien kunnen de drie vestigingen mede dankzij elkaar. Met elk hun eigen ecosysteem.’
Geen arbeidsmarktprobleem
Zo heeft het bedrijf zich ontwikkeld van een technology push-onderneming, actief op alleen de academische markt, tot een market pull-onderneming actief op drie hoofdmarkten. Veel minder gevoelig voor de nukken van de volatiele halfgeleiderindustrie, maar, met de Cryo-EM SPA marktleider in de life sciences. Veel energie wordt momenteel gestoken in het gebruiksvriendelijker maken van de microscopen, een uitdaging waarin de in 2012 verworven Franse imaging processing-specialist VSG een belangrijke rol speelt.
Het betreden van compleet nieuwe markten staat niet op de agenda. Voor een snellere groei is dat ook niet nodig, maakt Hein Gijsbers duidelijk. Cijfers kan en mag hij van het moederconcern niet geven, maar een jaarlijkse toename van het aantal medewerkers in zowel Eindhoven als Brno met meer dan 20 procent is veelzeggend. ‘Een krappe arbeidsmarkt? Nee, daar merken we niets van, niet in Tsjechië, maar ook niet hier. Wij beschikken over fantastische technologie. Mensen vanuit de hele wereld komen graag hierheen om daarmee aan de slag te kunnen.’
Thermo Fisher Scientific
De divisie Materials & Structural Analysis (MSD) van Thermo Fisher Scientific maakt deel uit van de brand Thermo Scientific. Andere ‘merken’ zijn Applied Biosystems, Invitrogen, Fisher Scientific and Unity Lab Services. Daarmee biedt de multinationale onderneming een zeer breed aanbod: van pipetjes voor bloedafname tot high-end analysesystemen. Over 2018 behaalde het beursgenoteerde bedrijf een omzet van 24 miljard dollar met wereldwijd zo’n 70.000 medewerkers. MSD, dat zijn hoofdkantoor heeft in Hillsboro, maakt geen eigen financiële cijfers bekend sinds de overname in 2016. Toen beschikte de onderneming over 3.000 werknemers en was goed voor een omzet van 1 miljard euro. Sindsdien is het personeelbestand met ongeveer 20 procent per jaar gegroeid.
Link magazine 2 april 2019. Lees het hele magazine digitaal
